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阿司匹林哮喘

Gilbert于1911年首次报道阿司匹林可诱发哮喘样发作.1922年Widal等首次描述了阿司匹林不耐受、哮喘与鼻息肉之间的关系,上述三者后来被称为阿司匹林三联症（aspirin triad）〔1〕.1928年van Leeuwen通过阿司匹林内服激发试验发现约16%的哮喘患者可因服用阿司匹林而诱发哮喘.随后的许多研究表明存在一种特殊类型的哮喘,即阿司匹林哮喘（AIA）.在AIA患者,除阿司匹林外,其它多种非皮质激素类解热镇痛药物（NSAIDs）亦可诱发哮喘发作.AIA引起人们注意的原因除具有特殊的诱发因素外,还因其多为重症、糖皮质激素依赖性难治病例,所以病死率较高.我们结合自己诊治AIA的经验就该病作一综述.
一、流行病学资料
根据美国心肺血液病研究院及世界卫生组织（NHLBI/WHO）的工作报告,全球范围内AIA占哮喘患者总数的4%～28%.日本AIA研究会的资料表明,日本AIA约为哮喘患者总数的9.8%.国内目前尚无系统流行病学资料.1985年张茸和张宏誉〔2〕报道,AIA患者约占同期哮喘患者的1.9%～2.7%.我们通过对85例连续哮喘患者行激发试验发现AIA患者6例,检出率为7%.有关AIA患病率的报道因调查对象及所用方法的不同而存在很大差异.国外资料表明,如仅根据病史或采用问卷调查,哮喘患者中AIA的检出率在0.2%～4.5%之间；而采用病史结合激发试验则检出率显著提高.特别需要指出的是Spector等〔3〕工作表明,在无阿司匹林类药物不耐受病史的171患者中通过激发试验检出15例（9%）AIA患者,而在有阿司匹林类药物不耐受病史的41例中激发试验阴性者14例（34%）.显然,仅根据病史诊断AIA存在明显不足.儿童哮喘患者中AIA病例亦并不少见,通过激发试验调查,其儿童AIA在儿童哮喘患者中至少占10%.
二、临床表现
根据日本藤田保健卫生大学的资料,AIA的临床特征包括：（1）女性患者稍多；（2）发病年龄多在20～50岁左右；（3）一般无儿童哮喘史,哮喘家族史与特应性哮喘患者接近；（4）初诊（明确AIA诊断前）时重症患者占60%左右,确诊为AIA后通过自我管理的加强,重症患者例数可减少；（5）糖皮质激素依赖者近50%；（6）多合并有鼻部疾病,包括慢性鼻炎、鼻息肉、副鼻窦炎及嗅觉异常.其中鼻息肉与嗅觉异常在其它类型哮喘中较少见,因而较具特征性；（7）末梢血中嗜酸细胞比例与另两型哮喘无差异；约2%的AIA患者合并有特应性特征,血IgE水平增高.
三、发病机制
1977年Szczeklik等〔4〕提出环氧化酶（COX）假说,认为NSAIDs导致AIA的机制与这些药物对呼吸道COX的抑制作用有关.支持该理论的证据可归纳为以下4点：
1．对COX有抑制作用的NSAIDs无一例外均可诱发AIA患者哮喘发作.
2．对COX无抑制作用的NSAIDs亦无诱发AIA患者哮喘发作的作用.
3．NSAIDs在体外对COX抑制作用的强度与其诱发AIA患者哮喘发作的强度呈正相关.
4．经阿司匹林脱敏治疗后,可出现对其它可抑制COX的NSAIDs的交叉脱敏现象.
NSAIDs对COX的抑制作用似乎仅为诱发哮喘的第一步.问题在于COX被抑制后又通过什么途径导致哮喘发作?目前尚无确切的答案,但存在以下几种可能〔5,6〕：
1．前列腺素（PG）生成不均衡?亦即具有气管收缩作用的前列腺素F2α（PGF2α）及血栓素（TXA2）生成增多,而具有气道扩张作用的前列腺素E2（PGE2）及前列腺素I2（PGI2）等生成减少,导致气道痉挛.
2．PGH2合成减少可刺激血小板或其它炎症细胞产生毒性介质.
3．大量证据表明,在AIA患者花生四烯酸代谢中的脂氧化酶（5-LO）活动增强.最可能的机制为COX被抑制后,花生四烯酸的代谢由COX途径转到5-LO途径,导致具有气道收缩作用的白三烯（LTs）生成增多.COX途径的主要产物之一为PGE2.体外试验发现,在包括人类嗜酸细胞、中性粒细胞及巨噬细胞在内的多种炎症细胞,PGE2均可抑制白三烯（LT）的合成〔7〕.预先吸入PGE2可完全阻断阿司匹林导致的气道收缩及伴随的尿白三烯E4（LTE4）分泌增加〔8,9〕.因此,NSAIDs可能通过减弱肺内PGE2对LT合成的抑制作用而产生不良作用.但是,另一个需要回答的问题是,为什么在非AIA哮喘患者,NSAIDs不引起LT的增加及哮喘发作?有作者表明,AIA患者LTC4合成表达亢进〔10〕.现在的观点认为,无论在AIA或是非AIA患者,NSAIDs均可导致相同程度的PGE2合成减少,但在AIA患者,上述反应可导致较多可生成LTC4的细胞的活化,因此仅在AIA患者上述反应可引起LT释放增加及支气管收缩.
4．因为花生四烯酸的代谢存在分室效应,即COX途径与5-LO途径的代谢分别在不同代谢池中进行,所以抑制COX途径似不太可能直接导致脂氧化酶途径代谢增加；因此,除上述通过PGE2的作用途径外,NSAIDs还可能对5-LO代谢途径有直接刺激作用.
5．AIA患者对气道收缩性PG/LT的敏感性增高?现尚无证据表明AIA患者对PGF2α、白三烯C4（LTC4）及白三烯D4（LTD4）敏感性增大.有作者报道,AIA患者对LTE4气道收缩作用的敏感性增强〔11〕,但亦有作者得出相反的结论〔12〕.LT在AIA发病中的作用正受到越来越多的重视.许多证据表明,与非AIA哮喘患者比较,AIA患者的LT基础生成水平较高.应用阿司匹林进行激发试验可导致AIA患者尿、鼻分泌物及肺泡灌洗液中LTE4水平一过性增高.应用抗LT药物进行的研究亦提示LT在AIA发病中起重要作用.抗LT药物包括两大类,一类为LT合成抑制剂（通过阻断5-LO或5-LO激活蛋白）；另一类为各种特异性LT受体阻断剂.有文献表明,抗LT药物可显著减轻阿司匹林引起的鼻部及气道症状.还有作者发现,抗LT制剂具有支气管舒张效应,提示在AIA患者LT具有维持气道平滑肌紧张性收缩的功能.
6．有作者认为〔13〕,呼吸道病毒感染可诱导机体产生细胞毒性淋巴细胞.正常情况下该过程受到肺泡巨噬细胞产生的PGE2的抑制.由于NSAIDs的作用,PGE2生成减少,上述抑制作用减弱,呼吸道病毒感染时,细胞毒性淋巴细胞活化,通过氧自由基及毒性细胞介质的作用导致哮喘发作.
业已发现存在两种不同的COX的同功酶：基质型COX-1及诱导型COX-2,分别编码于不同的基因〔14〕.COX-1在体内大多数组织均有表达,具有在生理状态下生成PG的功能.COX-2可在炎性刺激作用下,包括肺泡上皮细胞、纤维母细胞、肺泡巨噬细胞及血单核细胞在内的多种细胞内生成.阿司匹林及消炎痛等可以低浓度导致AIA患者哮喘发作的NSAIDs对COX-1的抑制作用远远强于其对COX-2的抑制作用.现已合成出选择性COX-2抑制剂,这些药物对COX-2的抑制作用较其对COX-1的抑制作用强近1 000倍.动物实验表明,这类药物具有强大的抗炎作用.引入临床后可为AIA的治疗及AIA发病机制的研究提供新的手段.
四、诊断与治疗
如前所述,若仅根据病史来诊断AIA,则可能出现一定程度的假阳性及假阴性.激发试验为不可缺少的诊断手段.激发试验包括口服、吸入、经鼻、经静脉及肺段激发等方法.口服一定剂量的阿司匹林为一种经典的激发方法.其优点为方便易行、可观察到气道以外的全身反应.但该方法亦存在显著缺点：因是全身用药,剂量往往较大,在某些病例可导致喉头水肿、休克等严重的全身反应.另外,服药后至出现呼吸道症状的时间较长且长短不一,不便于观察.我们认为气道吸入激发试验安全可靠,值得特别推荐.下面主要介绍我们所采用的气道吸入激发试验〔15〕.
1. 阿司匹林吸入激发试验：与其它许多NSAIDs一样,阿司匹林的水溶性差,25℃状态下最大溶解率为3.3 g/L,因此最大吸入剂量受到限制,导致一定假阴性结果,敏感性不足.但特异性佳,一旦出现阳性反应即可诊断为AIA.另外,与sylprine吸入激发相比,出现阳性反应后,患者肺功能恢复较慢.
2.sylprine吸入激发试验：sylprine为水溶性,因此可配制成较高浓度,同时可以细小差别配制成不同浓度梯度,以便进行反应阈值的测定.sylprine吸入后的阳性反应多于20～40分钟时达峰值,一般于60分钟以内回复正常.浓度达10%时AIA患者几乎均出现阳性反应.其缺点为部分患者对该药过敏,另外高浓度时可因非特异性刺激导致气道反应,因此有一定的假阳性率.
3.Tolumetin吸入激发试验：Tolumetin为极少数的水溶性NSAIDs之一.经气道吸入时非特异性刺激作用极少,特异性佳；敏感性稍逊于sylprine.吸入后20～40分钟反应达峰值,再吸入支气管扩张剂症状可迅速改善.
临床上可先根据病史对可疑病例作sylprine激发试验检查,出现阳性结果后再进行Tolumetin激发试验以进一步证实.
从治疗角度上看,需注意以下几个问题：（1）避免使用NSAIDs.如因病情需要而使用NSAIDs时,可选用对PG合成无抑制作用的制剂,或先行脱敏治疗.（2）认真处理鼻部疾病为AIA治疗的重要环节之一：可选用局部糖皮质激素及手术治疗.值得指出的是,手术治疗后因并未解决鼻部的慢性炎症,故术后仍需使用局部糖皮质激素治疗.（3）常规治疗支气管哮喘.AIA的基础治疗可参照NHLBI/WHO的治疗指南进行.需指出的一点为,AIA患者应避免使用琥柏酸盐制剂的糖皮质激素〔16〕.有作者报道〔17〕,使用琥柏酸氢化考的松100 mg静脉滴注治疗时,20例AIA患者中有2例出现鼻部症状及咳嗽,喘息及呼吸困难；当剂量增至500 mg时出现上述症状的例数增至15例.（4）脱敏治疗：在大多数AIA患者可通过脱敏治疗诱导产生并维持对NSAIDs的耐受状态.从口服小剂量阿司匹林开始,在2～3天内将剂量增至600 mg.如能良好耐受,则维持每日600～1 000 mg的治疗〔4〕.脱敏状态能够维持的机制为一次服用阿司匹林后可产生2～5天的不应期,在此期间服用阿司匹林或其它COX抑制剂不会引起AIA发作.有作者总结了10项关于脱敏治疗的研究报告,发现经脱敏治疗后,31%的患者哮喘症状改善；68%的患者鼻部症状改善〔18〕.因此,脱敏治疗对治疗哮喘的价值并不大,其主要价值可能在于为那些必须使用阿司匹林的AIA患者（如同时患有类风湿性关节炎或缺血性心脏病的患者）提供一种安全服用阿司匹林的方法.另有作者报道,经鼻局部使用阿司匹林亦可达到脱敏作用.每周1次连续24个月经鼻局部使用阿司匹林脱敏可显著减少鼻息肉的复发.有趣的是,患鼻息肉的非AIA患者经局部脱敏治疗后亦可获得类似疗效,提示阿司匹林可能同时具有减轻鼻息肉内细胞浸润的作用.（5）LT受体拮抗剂及合成阻断剂：如前所述,这类药物具有减轻AIA患者支气管收缩及肺外症状的作用,可能尤其适合于AIA患者.
参考文献
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http://www.51qe.cn/pic/30/15/15/18/14/2016.htm